14회 · 분산분석과 실험설계 · 노트

6 원자료로 — 1954년 Salk 백신 시험

역사 1950년대 초 미국에서 소아마비는 해마다 수만 명의 아이를 덮쳤다. 1954년 봄, 소아마비 재단은 Jonas Salk의 사백신을 시험하기로 하고 미시간 대학의 Thomas Francis Jr.에게 평가를 맡겼다. 시험은 두 설계로 나뉘었다. 많은 지역에서는 부모가 동의한 2학년을 접종하고 접종하지 않은 1·3학년을 대조로 삼았다(관찰 대조). 다른 지역에서는 동의한 아이들을 무작위로 백신과 위약(소금물 주사)에 배정하고, 아이도 의사도 평가자도 누가 무엇을 맞았는지 모르게 했다(무작위 이중맹검). 1955년 4월 12일 Francis는 백신이 효과적이고 안전하다고 발표했다. 180만 명이 넘는 아이가 참가한, 그때까지 가장 큰 의학 실험이었다.

설계	집단	인원	소아마비 (10만 명당)	마비형 (10만 명당)
무작위 이중맹검	백신	200,745	28.4	16.4
	위약	201,229	70.6	57.1
	동의하지 않음	338,778	46.3	35.7
관찰 대조	백신 (2학년, 동의)	221,998	25.2	17.1
	대조 (1·3학년)	725,173	53.9	45.5
	동의하지 않은 2학년	123,605	43.7	34.8

자료는 Francis 등(1955)의 보고서에서 왔다. “소아마비”는 마비형과 비마비형을 합친 것이다. 진단이 확실한 마비형으로 효과를 잰다.

명제 6.1 (상대위험과 그 신뢰구간) 두 집단에서 $n_1,n_2$명 가운데 $a,c$명이 병에 걸렸을 때 상대위험 $\widehat{\mathrm{RR}}=\tfrac{a/n_1}{c/n_2}$의 로그는 근사적으로 정규이고

$$\mathrm{SE}\bigl(\log\widehat{\mathrm{RR}}\bigr)\approx\sqrt{\frac1a-\frac1{n_1}+\frac1c-\frac1{n_2}}$$

이다. 백신 효과는 $\mathrm{VE}=1-\mathrm{RR}$로 쓴다.

증명 $\hat p=a/n_1$은 근사적으로 $\N(p,p(1-p)/n_1)$이고, 델타 방법(7회 정리 4.4)으로 $\log\hat p$의 분산은 $\tfrac{p(1-p)}{n_1p^2}=\tfrac{1-p}{n_1p}\approx\tfrac1a-\tfrac1{n_1}$이다. 두 집단은 독립이므로 분산을 더한다.

예제 6.2 (무작위 시험의 결론) 무작위 이중맹검에서 마비형의 상대위험은 $\tfrac{33/200745}{115/201229}=0.288$, 95% 신뢰구간은 $[0.195,\ 0.424]$이다. 백신은 마비형 소아마비를 약 71% 줄였다. 두 비율의 차의 $z$ 통계량은 $-6.73$ ($\chi^2=45.3$, $p=1.7\times10^{-11}$)이다(8회 따름정리 5.2). 관찰 대조의 같은 계산은 상대위험 0.376, 백신 효과 62%다.

두 설계의 백신 효과가 왜 다른가? 표의 셋째 줄이 답한다.

예제 6.3 (동의는 무작위가 아니다) 무작위 시험에서 동의하지 않은 아이들의 마비형 비율(10만 명당 35.7)은 같은 지역의 위약군(57.1)보다 낮다. 상대위험 $57.1/35.7=1.60$의 95% 구간은 $[1.24,\ 2.07]$이다. 위약군과 동의하지 않은 아이들은 둘 다 백신을 맞지 않았으므로 차이는 “누가 동의하는가”에서 온다. 흔히 드는 설명(Meier 1972)은 이렇다. 동의한 가정은 소득과 교육 수준이 높았고, 위생이 좋은 환경의 아이들은 어릴 때 약한 감염으로 면역을 얻을 기회가 적어 오히려 소아마비에 더 취약했다. 관찰 대조 설계의 대조군(1·3학년 전체)에는 동의할 가정과 하지 않을 가정의 아이가 섞여 있으므로, 동의한 2학년과 비교하면 백신의 효과가 작게 나온다. 학년(나이)이 다르다는 것, 의사가 누가 접종했는지 안다는 것도 비교를 흐린다.

무작위화는 동의한 아이들 안에서 백신과 위약을 정했다. 그래서 위약군은 백신군과 동의 여부, 소득, 나이, 진단하는 의사의 기대까지 모든 면에서 같은 분포를 갖는다. 관찰 대조 설계는 그 가운데 어느 것도 보증하지 않는다. 13회 7절의 Yule–Simpson 역설이 분석에서 고칠 수 없는 문제였다면, 무작위화는 그것을 설계에서 없앤다(그림 6.1).

그림 6.1 Salk 시험의 마비형 소아마비 비율(10만 명당). 무작위 시험(왼쪽 묶음)에서 백신군과 위약군의 차이가 관찰 대조(오른쪽 묶음)보다 크다. 두 설계 모두 동의하지 않은 아이들의 비율이 대조군보다 낮다.

연습문제

연습 6.1 (신뢰구간 ★) 명제 6.1로 무작위 시험의 상대위험 0.288의 95% 구간 $[0.195,\ 0.424]$를 다시 계산하고, 백신 효과의 구간으로 바꿔라.

풀이

$\log0.288=-1.245$, $\mathrm{SE}=\sqrt{1/33-1/200745+1/115-1/201229}=0.1975$. $-1.245\pm1.96\times0.1975$를 지수로 돌리면 $[0.195,\ 0.424]$이고, 백신 효과 $1-\mathrm{RR}$의 구간은 $[0.576,\ 0.805]$다.

연습 6.2 ($z^2=\chi^2$ ★) $2\times2$ 표에서 합동 비율로 만든 두 비율 차의 $z$ 통계량의 제곱이 Pearson의 $\chi^2$(연속성 수정 없음)과 같음을 보이고, 예제 6.2의 $(-6.73)^2=45.3$을 확인하라.

풀이

$2\times2$ 표의 Pearson $\chi^2$은 $\tfrac{N(ad-bc)^2}{(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)}$이고, 합동 비율 $\hat p$로 만든 $z=\tfrac{\hat p_1-\hat p_2}{\sqrt{\hat p(1-\hat p)(1/n_1+1/n_2)}}$를 제곱해 정리하면 같은 식이다. 노트북에서 $z=-6.727$, $\chi^2=45.25$를 확인한다.

연습 6.3 (이중맹검 ★) 마비형과 비마비형을 합친 비율로 계산하면 무작위 시험의 상대위험은 $28.4/70.6$이다. 비마비형만으로 계산하면 어떻게 되는가? 비마비형의 진단에 의사의 기대가 섞일 수 있다면, 이중맹검이 없는 관찰 대조 설계에서 어느 방향으로 치우칠 것인가?

풀이

마비형과 비마비형을 합치면 $28.4/70.6=0.40$. 비마비형만이면 $12.0/13.4=0.89$로 거의 차이가 없다. 비마비형 진단에는 소아마비가 아닌 병이 섞이기 쉽다. 이중맹검이 없으면 접종 사실을 아는 의사가 접종한 아이를 덜 진단할 수 있으므로, 관찰 대조 설계에서는 백신 효과가 부풀려지는 쪽으로 치우칠 수 있다. 무작위 이중맹검은 이 경로를 막는다.

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